杂质谱研究要周全的思量杂质的泉源、去向
，，，
，
，
，需要连系详细的反应监控及后处置惩罚监控来开展
，，，
，
，
，特殊是起始物料的杂质研究
，，，
，
，
，若是起始物料中的杂质研究不敷透彻
，，，
，
，
，那么起始物料的杂质就会有很大的可能性继续转达至后续的中心体。。
。。。

案例分享：对中心体的未知工艺杂质举行制备和结构确证

研究配景

客户委托对中心体M01的未知工艺杂质举行制备和结构确证。。
。。。该杂质LCMS不电离
，，，
，
，
，无法通过LCMS获得化合物的分子量
，，，
，
，
，在对制备液举行后处置惩罚时
，，，
，
，
，旋蒸和冻干都拿不到产品。。
。。。

? 中心体M01的ROS：

研究思绪

1、比照杂质及中心体的紫外光谱

2、制备情形

1）液相纯度大于98%；；；；；
2）waters SQD2碱性系统化合物不电离
，，，
，
，
，酸性系统也不电离；；；；；
3）制备液高温、室温旋蒸后都会消逝不见；；；；；
4）制备液冻干后
，，，
，
，
，检测不出峰。。
。。。

3、凭证以上
，，，
，
，
，可以肯定的以及推测可能的情形

1）从紫外判断
，，，
，
，
，未知杂质的母核肯定有萘环结构
，，，
，
，
，杂质和中心体M01的紫外吸收完全一致
，，，
，
，
，说明萘环没有毗连会导致紫外红移或者蓝移的基团。。
。。。
2）最有可能的是和萘环直接相连的亚甲基上面爆发了转变。。
。。。
3）不电离
，，，
，
，
，化合物没有ESI源可以电离的基团。。
。。。
4）旋蒸和冻干后液相检测都不出峰。。
。。。

4、SM01的ROS

5、制备液检测GCMS

检测发明杂质分子量是142.2
，，，
，
，
，比萘多了一个甲基
，，，
，
，
，凭证制备液GCMS的检测效果
，，，
，
，
，连系起始物料的ROS
，，，
，
，
，起始物料制备历程中可能会爆发副产品甲基萘
，，，
，
，
，随后对甲基萘举行调研。。
。。。

? 甲基萘的理化性子：
甲基萘是一种无色油状液体
，，，
，
，
，有类似萘的气息
，，，
，
，
，能与蒸气一同挥发
，，，
，
，
，易燃
，，，
，
，
，不溶于水
，，，
，
，
，易溶于乙醚和乙醇。。
。。。相对密度（20℃）1.025,沸点245℃
，，，
，
，
，闪点82.2℃。。
。。。

从甲基萘的理化性子
，，，
，
，
，可以相识到甲基萘可以随蒸汽一同挥发：甲基萘的极性小
，，，
，
，
，水溶性差
，，，
，
，
，制备液中有大宗的水保存
，，，
，
，
，在对制备液举行旋蒸和冻干处置惩罚时
，，，
，
，
，甲基萘会随着蒸汽同时挥发；；；；；这一点很主要
，，，
，
，
，关系到制备液的准确后处置惩罚方法。。
。。。

6、改变制备液后处置惩罚方法

◆ 制备液直接使用正己烷萃取
，，，
，
，
，充分振摇后取等体积上清液和下清液用等体积乙醇稀释至相同体积；；；；；
◆ 检测甲基萘的含量
，，，
，
，
，发明正己烷层溶液中甲基萘含量高于水层
，，，
，
，
，或许是5:1的比例；；；；；
◆ 取正己烷层旋蒸后处置惩罚
，，，
，
，
，取一滴旋蒸液加乙醇稀释后进样检测
，，，
，
，
，可以检测到杂质峰
，，，
，
，
，对中心体M01的未知杂质举行定位比照
，，，
，
，
，旋蒸液检测的出峰时间与M01中未知杂质出峰时间一致；；；；；
◆ 进而对旋蒸液举行GCMS检测（图1）
，，，
，
，
，旋蒸液检测的分子量和制备液检测的分子量一致
，，，
，
，
，确定后处置惩罚要领
，，，
，
，
，制备液第一次萃取处置惩罚完后再举行第二次萃取
，，，
，
，
，镌汰样品损失
，，，
，
，
，拿到产品后举行核磁检测确认（图2）
，，，
，
，
，确定杂质为1-甲基萘。。
。。。

图1：GCMS棒状图

图2：H-NMR

总 结

未知杂质研究是一个综合性事情
，，，
，
，
，需要的知识也是综合性的
，，，
，
，
，需要研究者能够凭证杂质和主因素的检测情形推测可能的结构转变
，，，
，
，
，好比凭证杂质和主因素的紫外光谱差别来判断杂质的共轭转变、凭证杂质的红外检测情形推断官能团转变、通过质谱确定未知杂质是否含有卤族元素（主要是Cl和Br）以及卤族元素的数目等
，，，
，
，
，还需要研究者有一定的有机化学功底
，，，
，
，
，凭证ROS推测反应可能保存的副产品
，，，
，
，
，连系杂质的检测情形综合来判断杂质的结构。。
。。。

美研|CMC系列回首

? CMC系列(一)|浅谈药物研发中质料药工艺研究的主要性

? CMC系列(二)|药学研究之天下银屑病日

? CMC系列(三)|高端吸入药物的市场名堂和研究现状

? CMC系列(四)|浅谈手性药物的研究战略

? CMC系列(五)|药物晶型控制战略

? CMC系列(六)|含氮类化合物-可挥发碱性有机胺的气相剖析

? CMC系列(七)|新药研究中的固态开发挑战及应对战略

? CMC系列(八)|浅析ICH指导原则Q3C及未屎布残留溶剂限度制订要领

? CMC系列(九)|定量核磁应用及其要领验证/定量核磁那些事儿

? CMC系列(十)|药物杂质研究战略之基因毒性杂质

? CMC系列(十一)|手性化合物的拆分战略与履历分享

? CMC系列(十二)|单晶结构剖析在药物开发中的应用和单晶作育哪些事儿

? CMC系列(十三)|X射线粉末衍射法在药物晶型定性剖析中的应用

? CMC系列(十四)|离子色谱的使用原理及其在药物研发中的应用