21世纪将是手性药物生长的世纪——林国强院士

手性，，，，，，顾名思义像左右手的性子一样，，，，，，看似相同却无法镜像重合，，，，，，如图1所示。
。。。手性无处不在，，，，，，可能是为了利便高效，，，，，，也可能是化学反应的自然演化，，，，，，统一类物质往往接纳一种手性，，，，，，如生命的燃料——糖，，，，，，接纳D构型；；；；生命活动的肩负者——卵白质，，，，，，倾向于右旋；；；；生命遗传信息的载体——DNA，，，，，，也同样选择了右旋。
。。。我们常说，，，，，，结构决议功效，，，，，，我们是否深思，，，，，，这玄妙的生命是否也是因差池称而高效有序运转。
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图1 手性混淆物三相图

生掷中种种通路的机理叙述与药物设计中经常提及钥锁学说，，，，，，一把钥匙开一把锁，，，，，，试问一把左手的掌纹锁有多大几率能用右手开启。
。。。因此，，，，，，相当部分外消旋体药物中有一半是无效因素，，，，，，甚至引发意想不到的副作用。
。。。早祖先类关于手性并未给予过多关注，，，，，，分子式相同，，，，，，结构式似乎也相同，，，，，，这能有什么差别。
。。？？？？？？？上质等匪α巳死嘁患嵌猓，利沙度胺也就是反应停事务的价钱是凄切的，，，，，，尤其是那些事务中的个体，，，，，，历史的一粒沙，，，，，，就是一座山。
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既然手性云云主要，，，，，，特殊是在关乎生命康健的医药行业，，，，，，我们该怎样把这两兄弟单独拎出来呢？？？？？？？要区分，，，，，，先找差别吧，，，，，，好家伙，，，，，，这两兄弟可比一样平常的孪生兄弟还像，，，，，，什么熔点、沸点、消融度等通通一样，，，，，，疏散有用手段-1、-2、…-2333。
。。。好歹捕获到旋光的差别，，，，，，惋惜无法实验疏散操作。
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只要功夫深，，，，，，铁杵磨成针，，，，，，这不，，，，，，别看手性化合物的消融度相同，，，，，，但照旧有少部分能通过结晶的方法疏散，，，，，，这也引出了手性化合物的分类，，，，，，这是后话了。
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原来结晶并不但仅是依赖于消融度(虽然，，，，，，你要是给它无限时间就当我没说啦)，，，，，，由于均相系统成核难题，，，，，，系统可以维持一段时间的过饱和度，，，，，，因此为优先结晶法(添加某一构型的晶种以优先析晶)举行疏散而争取到操作空间。
。。。这种要领仅适用于外消旋混淆物，，，，，，即由于同构型(如：R-R)分子间相互作用大于异构型(如：R-S)分子，，，，，，同构型分子自组装形成晶体，，，，，，此类约占外消旋体的5-10%。
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尚有一种是固溶体，，，，，，同异构型间相互作用与同构型间相近，，，，，，因占比低(＜5%)本篇文章先不扩展。
。。。我们重点关注外消旋化合物，，，，，，由于同构型分子间相互作用小于异构型分子，，，，，，同异构型逐一对应，，，，，，填充晶格，，，，，，组成晶体。
。。。这种通过简朴的析晶操作无法实现疏散，，，，，，由于会一同析出。
。。。因此我们需要给他们制造差别点，，，，，，就像双胞胎，，，，，，我们可以给他们穿差别的衣服以区分。
。。。同样，，，，，，我们可以让他们与手性配体成盐，，，，，，形成非对映异构体，，，，，，这样他们的性子差别就大了，，，，，，好比，，，，，，消融度就可能保存较量大的差别，，，，，，利便我们疏散。
。。。这是一种化学拆分方法，，，，，，本钱低，，，，，，但仅适用于有成盐位点的化合物，，，，，，同时手性配体、溶剂的筛选需要技巧与运气。
。。。虽然，，，，，，也有通过共晶拆分的要领，，，，，，可以战胜成盐位点的限制，，，，，，但难度更高。
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超临界流体拆分(SFC)与通俗液相类似，，，，，，牢靠相由C18等换成了手性物质，，，，，，也是使用流动相中的待拆分物与牢靠相的相互作用实现疏散，，，，，，这点又和化学拆分有类似之处。
。。。弱点是价钱和通量，，，，，，小规模和早期阶段是不错的选择，，，，，，期待通量的进一步提高，，，，，，将大有可为。
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回归到生命，，，，，，既然生命体倾向于使用某一种构型，，，，，，同样，，，，，，也可以使用这种特征，，，，，，消化一种而生涯另一种。
。。。因此使用酶或者细胞举行拆分也是一条蹊径。
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从源头抓起也是一个不错的思绪，，，，，，通过差池称合成或差池称催化，，，，，，直接合成自己想要的构型，，，，，，是较量前沿的偏向，，，，，，但获得的产品一样平常仍需要通过结晶、化学拆分等方法进一步提高纯度。
。。。这里简朴先容通过结晶纯化的热力学原理。
。。。我们通过差池称合成或差池称催化获得的产品是部分富集的，，，，，，即ee值(对映体过量)>0。
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若该手性物质为混淆物，，，，，，R、S构型在溶剂中消融度相同，，，，，，添加溶剂完全消融含量低的构型(虽然，，，，，，此时含量高的构型也消融一部分)，，，，，，固相即获得简单构型。
。。。通过上清液获得构型的消融度，，，，，，绘制三相图(R、S、溶剂的三元相图，，，，，，下同)，，，，，，如图2所示，，，，，，可获得理论最佳的溶剂量及收率。
。。。若该手性物质为化合物，，，，，，同样需要上清液获得各构型的消融度，，，，，，绘制三相图，，，，，，获得理论最佳的溶剂量及收率，，，，，，如图3所示，，，，，，但需要分两种情形，，，，，，1)当起始样品ee值小于共晶ee值，，，，，，可使液相ee值提高到共晶ee值；；；；2)当起始样品ee值大于共晶ee值，，，，，，可使固相ee值提高到100%。
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图2 手性混淆物三相图

图3 手性化合物三相图

生命的差池称性也作育了越来越多手性药物的泛起，，，，，，而手性拆分往往成为制药工艺开发中的限速办法。
。。？？？？？？？⒏咝А⒈厩煽氐氖中圆鸨鹄胍瘴抟苫岽蠓岣咭┪锟⒌男剩，这需要每一个科研事情者的起劲。
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（撰稿：胡鸿炜；；；； 编审：章中华）

参考文献：

J.Jaques, S.H.Wilen, A.Collet; Enantiomers Racemates and Resolution; Wiley-Interscience, New York; 1981, 182.

美研 | CMC系列回首

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