开篇小序

药物固态表征要领有许多，，，，，，，X射线粉末衍射（XRPD）、热重剖析（TGA）、差示扫描量热（DSC）、红外（IR）、拉曼（Raman）、固态核磁（ssNMR）、动态水分吸附（DVS）、热台显微镜、扫描电镜（SEM）、偏振鲜明微镜（PLM）。。。。。其中，，，，，，，XRPD依附快速、直观、样品用量少，，，，，，，样品不被破损可接纳的优点，，，，，，，已成为药物晶型研究的首选表征要领及金标准，，，，，，，普遍用于药物固态的定性和定量等研究，，，，，，，贯串药物固态研究的各个阶段。。。。。

FDA Guidance: X-ray powder diffraction can also be used to provide unequivocal proof of polymorphism.

i. 《中国药典》2020年版第四部0451专门叙述了药品研究中X射线衍射法的应用；；；；；；；9015则指明晰药品晶型研究及晶型质量控制。。。。。
ii. 美国药典（USP）941章节先容了有关Characterization of Crystalline and Partially Crystalline Solids by X-Ray Powder Diffraction (XRPD)。。。。。
iii. 欧洲药典（EP 10.8）在《5.9 Polymorphism》和《5.16 Crystallinity》中对晶型界说剖析了XRPD用于药物晶型表征。。。。。
iv. 日本药典（JP XVII）中收录了晶型形貌以及XRPD表征要领。。。。。

01 X射线衍射法和原理

X射线衍射法（XRPD, X-ray powder diffraction）是一种使用单色X射线光束照射到被测样品上，，，，，，，检测样品的三维立体结构（含手性、晶型、结晶水或结晶溶剂）或因素（主因素及杂质因素、晶型种类及含量）的剖析要领。。。。。其原理是：X射线是一种高能电磁波，，，，，，，能够穿透物质并与其中的原子或者分子爆发相互作用。。。。。当X射线照射原子排列纪律差别的固体时，，，，，，，会爆发差别的衍射图谱。。。。。因此，，，，，，，差别晶型的XRPD谱图往往差别很大，，，，，，，具有指纹属性，，，，，，，易于区分，，，，，，，如图1所示。。。。。

图1. 几何丈量原理图

02 X射线粉末衍射（XRPD）图的组成

X射线粉末衍射图是化合物结构参数间接信息，，，，，，，转变万千，，，，，，，随物质结构差别而异。。。。。那么，，，，，，，该怎样解读衍射图？？？？？

组成X射线粉末衍射图的三要素为：峰位、峰强、峰形（线形）。。。。。衍射峰强受晶体结构、样品特征（择优取向、吸收、孔隙率）和仪器参数影响。。。。。晶型是由化合物的晶胞参数（a,b,c,a,β,γ）界说的，，，，，，，而晶胞参数（a,b,c,a,β,γ）影响的是衍射峰的峰位置。。。。。其他检测指标如峰强度，，，，，，，则由原子参数决议，，，，，，，并受到择优取向的影响。。。。。

因此，，，，，，，判断晶型一致性时，，，，，，，取决于药物晶型衍射峰的位置，，，，，，，而不是衍射峰的强度或强弱顺序。。。。。

03 X射线粉末衍射（XRPD）的应用

1、区分晶态物质和非晶态物质（无定型）

中国药典2020版0451指出，，，，，，，晶态物质的粉末X射线粉末衍射峰是由数十以致上百个锐峰（窄峰）组成；；；；；；；而非晶态物质的粉末X射线粉末衍射峰的数目较少且呈弥散状（为宽峰或馒头峰），，，，，，，如图2所示。。。。。

图2.某一化合物结晶态和无定型的XRPD比照图

2、判别多晶型

当某一化合物有两种或两种以上的差别固体物质状态时，，，，，，，即保存有多晶型（或称为同质异晶）征象。。。。。

多晶型征象可以由样品的分子构象、分子排列纪律、分子作用力等转变引起，，，，，，，也可由结晶水或结晶溶剂的加人（数目与种类）形成。。。。。差别晶型的XRPD图在衍射峰数目、衍射峰位置、衍射峰强度以及衍射峰的形状上展现出差别。。。。。

化合物的每一种晶型都会爆发一种特有的X射线粉末衍射图，，，，，，，XRPD图可以作为晶体的指纹图谱，，，，，，，用于判断区分差别晶型，，，，，，，如图3所示。。。。。

图3. 某一化合物差别晶型的XRPD比照图

3、评估物质的结晶度

当化合物结晶状态较量好、结晶度较量高时，，，，，，，XRPD图基线水平，，，，，，，峰形尖锐。。。。。反之，，，，，，，结晶度低时，，，，，，，基线不水平，，，，，，，泛起漫散包，，，，，，，峰不尖锐，，，，，，，峰形宽化。。。。。

结晶度用来体现物相中结晶态物质所占的比例，，，，，，，统一种晶型，，，，，，，一样平常结晶度越高，，，，，，，熔点越高，，，，，，，如图4所示。。。。。

图4.统一晶型差别结晶度的XRPD比照图

04 XRPD在晶型判别方面常见的问题

大都情形下，，，，，，，晶型的判断并不难题。。。。。只要其XRPD谱图一致（所有的衍射峰位置一致），，，，，，，就可以判断为统一晶型。。。。。可是在现实晶型判别中，，，，，，，我们也会经常遇到以下问题：

i：简单晶型照旧混晶？？？？？
ii：相似的XRPD图，，，，，，，晶型是否一致？？？？？
iii：XRPD多峰或者少峰，，，，，，，晶型该怎样判断？？？？？
iv：XRPD峰偏移，，，，，，，晶型该怎样判断？？？？？
v：XRPD峰分叉晶型又该怎样决议？？？？？

1、作育单晶，，，，，，，通过和单晶模拟的粉末衍射图比对

单晶是判断晶型是否为简单晶型最直接的要领。。。。。通过作育目的晶型的单晶，，，，，，，然后通过单晶数据模拟XRPD谱图，，，，，，，与实测XRPD谱图举行比照。。。。。若是一致，，，，，，，则说明是简单晶型，，，，，，，如图5所示。。。。。

图5. 某化合物单晶模拟和实测的XRPD比照图

2、通过差别的结晶方法，，，，，，，获得多批次样品的XRPD

若多批次重结晶实验（接纳差别的结晶方法，，，，，，，差别的溶剂系统）获得样品的XRPD图一致，，，，，，，那么就可以以为是简单晶型，，，，，，，如图6所示。。。。。

图6.某化合物差别结晶方法获得的XRPD比照图

3、连系差别表征手艺举行周全的表征

DSC等辅助手段也可以用于是否简单晶型的判断。。。。。若是是简单晶型，，，，，，，那应该有简单的熔化峰。。。。。若是DSC检测有两个或者多个熔化峰，，，，，，，则有可能是混晶。。。。。NMR、TGA、KF等则可以对水合物、溶剂化物的情形举行判断。。。。。

4、晶型标准谱图比照

和比照品XRPD图比照，，，，，，，和专利文献报道的XRPD谱图比照，，，，，，，以确定目今制备的晶型是混晶照旧简单晶型。。。。。

同种物质（简单因素或者包括溶剂）的差别晶型可能晶体结构相似。。。。。好比无水物和水合物之间，，，，，，，差别含水量的水合物之间，，，，，，，无水物和溶剂合物之间，，，，，，，水合物和溶剂合物之间，，，，，，，差别的溶剂合物之间就可能晶型结构相似，，，，，，，简称isostructural。。。。。

别的，，，，，，，差别物质着实也可能具有相似的结构（即相似的XRPD图），，，，，，，好比氘代和非氘代化合物，，，，，，，异构体。。。。。关于这些情形，，，，，，，仅从XRPD图谱是很难判断的。。。。。需要连系项目配景信息，，，，，，，好比合成工艺，，，，，，，结晶工艺、化合物的多晶型情形，，，，，，，还需要连系其它表征手段综合剖析，，，，，，，才华获得客观科学的结论，，，，，，，如图7-图9所示。。。。。

图7.氘代和非氘代的XRPD比照图

图8.对映异构体（苹果酸）的XRPD比照图

图9.某新药差别溶剂合物的XRPD比照图

在举行晶型一致性判断时，，，，，，，少峰的情形（与标准品比照）相对问题较小，，，，，，，可以以为是该批次样品可能由于结晶情形与以往批次差别，，，，，，，导致某个或者某些晶面结晶度较量低，，，，，，，因而没有出峰。。。。。较量难判断的是XRPD谱图多峰的情形，，，，，，，泛起多峰的情形，，，，，，，一定要引起重视。。。。。

择优取向常爆发在片状和针状晶体。。。。。较量极端的情形，，，，，，，某些较量弱的衍射峰会消逝，，，，，，，但对其研磨后衍射峰会泛起。。。。。无论是片状晶体照旧针状晶体，，，，，，，在研磨后，，，，，，，样品的形貌会趋向于不规则和随机的漫衍，，，，，，，此时每个晶面袒露在X射线下的概率也会趋向于一致，，，，，，，以是XRPD衍射峰就没有显着的择优取向。。。。。虽然，，，，，，，研磨有可能会导致样品结晶度下降，，，，，，，甚至变为无定形，，，，，，，以是研磨时要注重研磨的强度和时间，，，，，，，如图10-图13所示。。。。。

图10.混晶引起的XRPD多峰图

图11.外来物引起的XRPD多峰图

图12.溶剂引起的XRPD多峰图

图13.择优取向引起的XRPD多峰图

峰偏移经常爆发在水合物脱水前后或者样品热处置惩罚前后的XRPD图上。。。。。非化学计量比水合物与对应的无水晶型具有相似的晶体结构，，，，，，，只有少数衍射峰有差别。。。。。脱水后，，，，，，，晶格缩短，，，，，，，晶面间距减小，，，，，，，导致衍射峰右移。。。。。

同样，，，，，，，温度关于XRPD的位置也有影响。。。。。热胀冷缩是一个物质的基本属性，，，，，，，同样适用于晶体。。。。。凭证布拉格公式2d sin θ=n λ，，，，，，，温度升高，，，，，，，晶体膨胀，，，，，，，在波长稳固的情形下，，，，，，，晶面间距d值增大，，，，，，，必定使sin θ 变小，，，，，，，即峰位左移。。。。。

另外，，，，，，，样品受到挤压，，，，，，，爆发匀称的颗粒应变，，，，，，，好比压片，，，，，，，亦可能导致峰位右移。。。。。详细如图14和图15所示。。。。。

图14.水合物脱水引起的XRPD峰偏移图

图15.受热和应力保存引起的XRPD峰偏移图

在XRPD谱图剖析时，，，，，，，若是遇到峰裂分等情形时，，，，，，，可能是颗粒外貌粗糙度、颗粒太大、晶体结构缺陷等因素引起，，，，，，，研磨再测试可以解决大部分的问题。。。。。详细如图16所示。。。。。

图16.氯化钠差别颗粒巨细引起的XRPD峰分叉图

05 CA88的手艺和效劳

CA88药物固态开发手艺平台具有专业和履历富厚的盐型/共晶筛选、晶型筛选、单晶作育和结构剖析、晶型定性定量研究团队。。。。。团队主要认真人曾担当多年的固态表征CNAS授权签字人，，，，，，，拥有10年以上固态表征剖析手艺履历，，，，，，，上百个API或制剂中API的晶型定性研究履历，，，，，，，能够为客户提供高效优质的固态表征手艺效劳，，，，，，，赋能您的药物开发。。。。。

[1] 《中国药典》(2020年版)中0451 X射线衍射法
[2] ?941? CHARACTERIZATION OF CRYSTALLINE AND PARTIALLY CRYSTALLINE SOLIDS BY X-RAY POWDER DIFFRACTION (XRPD).
[3] PECHARSKY V K, ZAVALIJ P Y. Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Character of Materials [M]. Spring-er, 2005:161.

美研|CMC系列回首

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